В 1856 году ярмарочное купечество изъявило желание построить новый собор в память о посещении ярмарки императором Александром II, и обратилось с ходатайством о постройке нового собора на Нижегородской ярмарке к нижегородскому епископу Антонию, а тот, в свою очередь, к губернатору А. Н. Муравьёву.

      В 1867 году ярмарку посетил великий князь Владимир Александрович, который участвовал в церемонии освящения места закладки собора; строительство началось 19 сентября 1867 года. Основное строительство собора было начато 18 августа 1868 года и продолжалось в течение 13 лет, внутренние работы продолжались до 1880 года. Высота храма составляет 87 метров.

      Собор был возведён без традиционного свайного основания и «представлял собой центрическое монументальное сооружение с пятью восьмигранными шатрами, центральный из которых поднимается на высоту 72,5 метра. В декоре фасада сочетались элементы разных архитектурных стилей. План собора имел эклектический характер». Кроме написанных московским иконописцем Ф. А. Соколовым икон в храм были привезены иконы из ликвидированного после пожара Макарьевского монастыря.

      20 июля 1881 года строительство было закончено и собор был торжественно освящён в присутствии императора Александра III, его супруги Марии Фёдоровны и цесаревича Николая.

      Храм выделялся тем, что у него не было постоянного прихода: его прихожане — купцы, приезжавшие на ярмарку. По этой причине основное помещение было открыто только во время ярмарки, а зимой не отапливалось. Работала только отапливаемая зимняя церковь Макария Желтоводского и Унженского.

      Храм был местом встречи почётных гостей города — царской семьи, иерархов православной церкви. В храме находилась чудотворная икона Божией Матери и Животворящий Крест Господень, к которым прикладывались многие страдающие параличом и другими заболеваниями.

      В 1929 году храм был закрыт, ценности изъяты, а зимой 1930 года по решению руководства Волжской флотилии иконостасы и все деревянные украшения собора пустили на дрова для обогрева местных домов. Прихожанам всё же удалось спасти несколько икон, в том числе икону Божией Матери и Животворящий Крест, находившиеся до последнего времени в Нижегородской Свято-Троицкой Высоковской церкви.

      В конце 1920-х годов был разработан проект реконструкции ярмарочной территории. Он предусматривал снос собора и возведение на его месте маяка с памятником В. И. Ленину. Этот проект не был осуществлён, но в качестве подготовки к нему в конце 1930-х годов были разобраны шатры. В дальнейшем здание собора существовало как склады и частично как жильё. К собору были пристроены многочисленные подсобные помещения и различные конторы, преобразившие его до неузнаваемости. В подвалах храма находились склады.

      Во время Великой Отечественной войны на центральном барабане собора была установлена зенитная батарея, защищавшая небо Нижнего Новгорода от налётов фашистской авиации. В 1940-е годы произошёл пожар, уничтоживший интерьер в здании собора и роспись на потолке и стенах храма. После этого остатки внутренней штукатурки были полностью сбиты.

      В 1983 году началась реставрация собора, в этот период активно принимали участие добровольные реставраторы. В 1989 году началось восстановление сорванных шатров храма.

      В феврале 1991 года было создано Братство во имя святого благоверного Великого Князя Александра Невского, и в июне 1992 года собор был возвращён Церкви.

      С 1992 года в зимнем приделе преподобного Макария начались богослужения. 30 декабря 1998 года митрополит Нижегородский и Арзамасский Николай освятил центральный Александро-Невский престол храма. 24 апреля 1999 года был освящён Мариинский придел, и 18 мая — Никольский придел. Богослужения стали совершаться в основном помещении собора; но при этом реставрация продолжается.

      Для собора пришлось разработать новую конструкцию иконостаса, так как секрет старых мастеров, установивших и закрепивших в прошлом веке 23-метровый — с восьмиэтажный дом! — иконостас, открыть не удалось. Внешнее убранство иконостаса постараются восстановить по старым уцелевшим фотографиям.

      8 сентября 2009 года архиепископ Георгий совершил Божественную литургию, а по её окончанию освятил новую соборную икону Нерукотворного Образа Спасителя — список с чудотворного образа Тутаевского Всемилостивейшего Спаса, написанный в иконописной мастерской «Традиция».

      12 сентября 2009 года Собору в честь святого благоверного князя Александра Невского в Нижнем Новгороде присвоен статус кафедрального.

      Рядом с собором вместе со звонницей планируется установить колокол весом 60 тонн. Проект создания колокола реализуется по благословению Патриарха Московского и всея Руси Алексия II.

      Это будет третий по величине колокол в России (после Царь-колокола в Москве и колокола в Троице-Сергиевой Лавре). Его высота составит 4 метра, таким же будет диаметр, он будет отлит из колокольной бронзы. По нижнему поясу колокола будет идти надпись, увековечивающая имена всех попечителей и благотворителей, принявших участие в его создании. Проектированием и возведением звонницы занимается фирма «Старый Нижний», отливка колокола будет вестись на Балтийском заводе в Санкт-Петербурге, художественное оформление и звучанием руководят специалисты из Москвы.

      В соборе с 2005 года находится единственная в России икона с частицами мощей священномученика Киприана и мученицы Иустиньи.